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细解小细胞肺癌的未来研究方向
作者:佚名 来源:医师报   日期:2012-03-28 10:04
本文摘要:小细胞肺癌像个另类,未来治疗有没有可能另辟蹊径?阻碍小细胞肺癌的发展的最大障碍在哪里?为什么靶向治疗不能成功?目前的分子生物学研究成果能够给我们什么启示?香港中文大学临床肿瘤学系Tony Mok 教授的演讲的题目是“Small Tips for Future Research on Small Cel

 
小细胞肺癌(正位片)   (图片来源:网络)

    小细胞肺癌像个另类,未来治疗有没有可能另辟蹊径?阻碍小细胞肺癌的发展的最大障碍在哪里?为什么靶向治疗不能成功?目前的分子生物学研究成果能够给我们什么启示?香港中文大学临床肿瘤学系Tony Mok 教授的演讲的题目是“Small Tips for Future Research on Small Cell Lung Cancer”,为我们提出了一些建议和启示。

    反思1:小细胞肺癌的分期和手术治疗

    分期临床实践中,SCLC的分期一直沿用上世纪50年代提出的美国退伍军人肺癌协会(VALSG)分期系统,将SCLC分为局限期(LD)和广泛期(ED)。2007年国际肺癌研究协会(IASLC)修订小细胞肺癌TNM分期。数据库共纳入了12 620例SCLC病例分析显示,ⅠA、ⅠB和Ⅱc三期与其他分期患者的生存曲线明显分开,ⅠB与ⅡA有重叠。TNM分期系统正逐步应用于临床实践。

    手术治疗   关于手术治疗在小细胞肺癌中的应用,目前资料均较陈旧,且均为单臂研究。部分研究提示,化疗后的早期SCLC可完全切除并获病理完全缓解(pCR),部分病例可长期生存。值得一提的是,Hage等1998年的报道,分析比较了混合型和单纯型SCLC患者完全切除后的5年生存率,发现Ⅰ期患者中两种类型患者生存无差异,均可长期生存甚至治愈。

    2010年瑞士卢加诺ESMO肺癌共识,推荐对于T1~2N0~1期有潜在手术可能的SCLC患者,行纵隔淋巴结探查;纵隔淋巴结无转移的T1~2N0~1患者,有手术指征,术后应予化疗;病理N1和无法确定N2的患者可考虑术后放疗。这些共识的证据级别为Ⅲ级。

    研究思路    TNM分期对预测SCLC的预后非常重要,可提供与肿瘤扩散范围一致的详细分期。我国有足够多的病例探索早期(Ⅰ~ⅢA)小细胞肺癌的治疗模式,包括三联疗法(手术+化疗+ RT)与双联疗法(化疗+ RT)。


小细胞肺癌(侧位片) (图片来源:网络)

 

    反思2:化疗

    新化疗药    过去30年小细胞肺癌治疗领域没有新药上市。令人兴奋的是,最近出现了两个非常有前途的新型细胞毒药物氨柔比星和多柔比星。Ⅱ期和Ⅲ期临床研究均表明,氨柔比星对比拓扑替康可显著提高总缓解率(ORR),但总生存无差异。

    肿瘤干细胞  目前有关SCLC干细胞的研究资料并不多。若能利用生物标志物检测到SCLC的肿瘤干细胞,即可获得有效的治疗手段。问题是如何检测这些生物标志物?有研究表明,乙醛脱氢酶1(ALADH1)可作为肺癌干细胞标志物。

    PARP 抑制剂    研究发现越来越多的SCLC患者存在PARP通路异常。PARP是重要的DNA修复酶,PARP高表达患者更易产生化疗耐药。若给予PARP抑制剂,由于缺乏PARP对DNA的修复作用,肿瘤细胞最终被杀死。这在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中已经有成功的范例。目前已有用PARP抑制剂Iniparib治疗NSCLC的临床试验,同样也可以在SCLC开展PARP 抑制剂的试验。

    研究思路    SCLC干细胞的识别:寻找生物标志物、应用Hedgehog抑制剂(如LY294680)。PARP抑制剂在小细胞肺癌中的应用: Iniparib的Ⅱ期随机研究。

 

    反思3:放疗

    De Ruysscher等2006年发表于美国《临床肿瘤学杂志》的meta分析结果显示,缩短治疗开始至放疗结束时间(SER),可改善LD SCLC患者生存。人们还设想,加大放疗剂量或可改善LD SCLC患者生存,目前正在进行的两项重要的LD SCLC同期放化疗的Ⅲ期临床试验(CONVERT和CALGB30610/RTOG 0538),试验组采用大剂量放疗,结果将于2015年公布。对于ED SCLC是否需要放疗,目前也有两项临床试验(CREST和RTOG 0937研究)正在进行,结果尚未公布。

    研究思路    开展放疗新技术,呼吸门控调强放疗;采用新的放疗计划,行超分割治疗。目前我国有些单位已经开展这些新技术,在不久的将来可能会有新的成果。

 

    反思4:靶向治疗

    多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)应用于SCLC有一定依据。在LD SCLC患者中,血管内皮生长因子(VEGF)表达是独立的负性预测因子。阻断VEGFR2可减缓移植瘤的生长并增加对放化疗的敏感性。

    磷酸化血小板衍生生长因子(PDGFR)在大多数小细胞肺癌可检出;抑制PDGFR减少周细胞覆盖并提高VEGFR抑制剂的抗血管生成活性;临床前研究显示,PDGFR抑制似有潜在抗肿瘤和抗血管效应。

    KIT在约70%的SCLC肿瘤(20%~86%)中表达;配体也常有表达,可能为自分泌机制所刺激。临床前研究显示,KIT途径刺激趋化活性、增殖和肿瘤生长,是可能的预后指标。

    目前有多项联合VEGF抑制剂或TKI治疗ED SCLC的临床试验。针对NSCLC有一项研究ABIGAIL研究(Mok et al. ECCO 2011),对六种候选生物标志物(bFGF、E-SELECTIN、ICAM、PLGF、VEGFA、VEGFR)状态相关的PFS进行探索性分析。其中,血浆VEGFA低表达者的PFS较长(7.4个月vs. 6.1个月),提示VEGFA低表达的患者有临床获益。

    研究思路    根据以上经验,可以探索SCLC的抗VEGF生物标志物,进行生物标志物指导下的临床研究。

(责任编辑:董明满)
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